Asszisztált reprodukció
Magyarországon a hatályos jogszabályok alapján, amennyiben szakmailag indokolt, emberi reprodukcióra irányuló különleges eljárás házastársi vagy különneműek közötti élettársi kapcsolatban álló személyeknél, illetve az Eütv. szerinti egyedülállóvá vált nőnél (továbbiakban: kérelmező) akkor végezhető el, ha:
„a) legalább két egymástól független – a meddőség tényének és okának megállapításához szükséges orvosi vizsgálatokon alapuló – szakorvosi szakvélemény alátámasztja, hogy a valamelyik félnél vagy mindkét félnél együttesen fennálló egészségi ok(ok) következtében a kapcsolatból természetes úton nagy valószínűséggel egészséges gyermek nem származhat,
b) a nő a reprodukciós kor felső határát nem érte el,
c) a kérelmezők nem állnak egymással olyan rokoni kapcsolatban, amely a Polgári Törvénykönyvről szóló 2013. évi V. törvény 4:12. § (1) bekezdés a) és b) pontja szerint a házasságot érvénytelenné teszi, és ezt írásbeli nyilatkozatukkal alátámasztják,
d) a kérelmezők hitelt érdemlően igazolják
da) a meddőség kezelésére irányuló egyéb módszerek eredménytelenségét, és
db) a (2) bekezdésben foglalt kizáró okok nem állnak fenn,
e) a 2. § (4) bekezdés szerinti feltétel teljesül (a reprodukciós eljárás elvégzésére jogosult szervezeti egység vezetője meggyőződik a reprodukciós eljárás indikációjának helyességéről és ezt a beavatkozás megkezdése előtt a programdokumentációban rögzíti),
f) valamennyi feltétel együttes fennállása esetén az alkalmazott eljárással orvosilag megalapozott esélye van egészséges gyermek fogamzásának és megszületésének.”
Meddőség megállapítására és kezelésére irányuló egészségügyi szolgáltatás csak orvosi indikáció alapján, az Egészségbiztosítási Alapból e feladatra finanszírozott egészségügyi szolgáltatónál vehető igénybe térítésmentesen, amennyiben a beteg az egyéb feltételeknek is megfelel, és Magyarországon térítésmentes ellátásra egyébként jogosult. A reprodukciós eljárás elvégzésére irányuló szakorvosi javaslatot szülész-nőgyógyász szakképzettségű szakorvos jogosult megadni andrológus szakorvos véleményének figyelembevételével.
A testen kívüli megtermékenyítés és embrióbeültetés különböző módszerekkel végzett eljárására az in vitro fertilizáció (röviden: IVF), a mesterséges ondóbevitelre az inszemináció kifejezés is használatos.
Stimuláció petesejtnyerés céljából a nő reprodukciós kora felső határának eléréséig, de legfeljebb 45. életéve betöltéséig kezdhető meg, kivéve, ha az adott pár esetében lehetőség van a saját célra letétbe helyezett embriók felhasználására.
Az emberi reprodukcióra irányuló különleges beavatkozások, valamint az ivarsejt- illetve embrióletét a kötelező egészségbiztosítás terhére a nő reprodukciós kora felső határának eléréséig, de legfeljebb 45. életéve betöltéséig kezdhetők meg.
A vonatkozó jogszabályokban nincs megkötés arra vonatkozóan, hogy hányadik gyermek vállalása érdekében lehetséges közfinanszírozottan igénybe venni a meddőségkezelési eljárásokat. Tehát azonos szabályok vonatkoznak azokra is, akiknek már van(nak) (akár természetes fogantatásból született) gyermeke(i).
Reprodukciós eljárás házastársi vagy különneműek közötti élettársi kapcsolatban álló személyeknél végezhető el (élettársak esetén reprodukciós eljárás csak abban az esetben végezhető, amennyiben az élettársak egyike sem áll házastársi kapcsolatban és az élettársi kapcsolat fennállásáról az élettársak közokiratban nyilatkoznak).
Egyedülállóvá vált nő esetében (akinek házastársi/élettársi kapcsolata a reprodukciós eljárás megkezdését követően szűnt meg) a reprodukciós eljárás – amennyiben a női ivarsejt megtermékenyítése már megtörtént – a házastársi/élettársi kapcsolat megszűnése után tovább folytatható.
Egyedülálló nő esetében (az a nagykorú nő, aki a reprodukciós eljárás megkezdésekor nem áll házastársi, élettársi kapcsolatban) a reprodukciós eljárás akkor végezhető el, amennyiben a nő életkora vagy egészségi állapota (meddőség) következtében gyermeket természetes úton nagy valószínűséggel nem vállalhat.
Házastárs, illetve élettárs ivarsejtjeivel, illetve adományozott ivarsejttel végzett mesterséges ondóbevitelből legfeljebb hat beavatkozás, stimuláció petesejtnyerés céljából legfeljebb öt számolható el az Egészségbiztosítási alap terhére. Ezekből a kezelésekből létrejött embriók visszaültetésének a száma nincs korlátozva. Az embrió vagy embriók letétbe helyezése és tárolása a biztosítottak részére díjmentes. Amennyiben az öt stimuláció eredményeként legalább egy gyermek élve születik, további négy stimuláció vehető igénybe az Egészségbiztosítási Alap terhére.
Forrás:
az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. tv.
a kötelező egészségbiztosítás keretében igénybe vehető meddőségkezelési eljárásokról szóló 49/1997. (XII.17.) NM rendelet
az emberi reprodukcióra irányuló különleges eljárások végzésére vonatkozó, valamint az ivarsejtekkel és embriókkal való rendelkezésre és azok fagyasztva tárolására vonatkozó részletes szabályokról szóló 30/1998. (VI.24.) NM rendelet
NEAK tájékoztató
1. Normál menstruációs ciklus
A menstruációs ciklus első napjának a vérzés első napját tekintjük. Rendszeres ciklusokról beszélünk, ha minimum 21, maximum 35 naponta, de 1-2 nap különbséggel azonos intervallumokként jön meg a vérzés. A menstruáció 2-7 napig tart normál körülmények között. A menstruációs ciklust három részre lehet osztani: 1) menstruáció, 2) tüszőérés fázisa (follikuláris fázis, proliferációs fázis), ami az tüsző repedéssel, ovulációval fejeződik be és 3) sárgatest fázis (luteális, szekréciós fázis), ami az újabb menstruációval ér véget. A ciklus során két, párhuzamos esemény zajlik: 1) tüszőérés – ovuláció – sárgatest működés a petefészkekben és 2) a méhnyálkahártya (endometrium) felépülése – embrió befogadására való átalakulása (decidualizáció) – majd lelökődése menstruációkor. Egy-egy ciklus végét, a menstruáció elindulását a sárgatest működésének hanyatlása indítja el. Amikor a sárgatest nem termel elegendő ösztrogént és progeszteront, a méhnyálkahártya támogatottsága megszűnik és így leválik, lelökődik. Jellemzően ilyenkor alacsony az ösztradiol és progeszteron szintje, aminek eredményeként fokozódik az agyalapi mirigy follikulus stimuláló hormon (FSH) termelése. Ennek hatására indul el a tüszők egy újabb csoportja az ovulációhoz vezető úton. A tüszők nem egyesével, hanem csoportokban indulnak érésnek. A teljes érési folyamat hónapokat vesz igénybe és az agyalapi mirigy által termelt stimuláló hormonok (FSH, LH) az utolsó 2-2.5 hétben vesznek ebben részt. A tüszők érési hullámai folyamatosan indulnak el. A légtöbb tüsző soha nem jut el az ovulációig, hanem a fejlődés különböző fázisaiban leáll. A ciklus elején induló tüszőcsoportból, komplex endokrin események hatására, egy, legfeljebb két tüsző érik be és jut el az ovulációig. Ekkorra a tüsző 22-25 mm-es méretet ér el. Az ovuláció során a tüszőből kiszabaduló petesejt a petevezetékbe jut, ahol vagy találkozik spermiummal, vagy nem. Az ovulációval a tüsző hormontermelő funkciója is megváltozik és ekkor progeszteron lesz a fő szekrétuma. Az ovulációt megelőző fázisban a tüsző egyre jelentősebb mennyiségben termel ösztradiolt, ami felépíti a méhnyálkahártyát. A sárgatest által termelt progeszteron azokat a minőségi változásokat indítja el, amelyekre az embrió beágyazódáshoz van szükség. Terhesség hiányában a sárgatest élettartama 13-14 nap. Ha a beágyazódás megtörténik, akkor az embrió által termelt hCG hormon „megmenti” a sárgatestet, így az a működését folytatni tudja és nem indul el a menstruáció. Ha nincs terhesség, akkor két hét alatt a sárgatest működése véget ér és a hormonszintek esését követően a vérzés elindul.
2. Spontán Fertilizáció
Ovulációkor az érett tüszőből kiszabadul a petesejt majd a petevezeték hasüreg felé levő végén található „rojtok” azt a petevezetékbe juttatják. A petevezeték összehúzódásai terelik tovább a petesejtet a méhüreg felé. Amennyiben az ovulációt követő 24-36 órában spermiumok jutnak a méhüregbe, petevezetékbe, akkor azok megtermékenyíthetik a petesejtet. Ehhez egy spermiumnak át kell jutni a petesejtet körülvevő egyéb sejtek rétegein és át kell hatolnia a petesejtet közvetlenül körülvevő burkon. Sikeres megtermékenyülést követően, a petesejt osztódásnak indul és folytatja útját a méhüreg felé, majd 5-7 nappal később, hólyagcsíra (blastocysta) stádiumban érkezik a méhüregbe. Amennyiben a méhnyálkahártya befogadóképes állapotban van, elindulhat a beágyazódás.
3. Implantáció
A sikeres beágyazódás feltétele, hogy egészséges embrió jusson megfelelő vastagságú és megfelelő befogadóképességű méhnyálkahártyával borított méhüregbe. A sikeres beágyazódást több száz gén együttesének aktivitása, vagy éppen aktivitásának csökkenése irányítja. Számos ún. adhéziós molekula megfelelő jelenléte szükséges hozzá és az immunrendszer kellő aktivitása szintén fontos. Az immunrendszer részéről a méhnyálkahártyában található ún. uterinális NK sejtek szerepe kiemelendő. Ezek a sejtek képesek kémiai ingereken keresztül az embrióval kommunikálni és a megfelelő beágyazódást kontrollálni. A beágyazódás elmaradásának vagy sikertelenségének fő oka, hogy nem egészséges embrió jut a méhüregbe. Az életkor növekedésével egyre több, genetikai okokból beágyazódásra alkalmatlan embrió jön létre, melyek nem képesek a megtapadás folyamatát megfelelően irányítani. A sikeres beágyazódás további feltétele a megfelelő hormonális támogatás, amiért a sárgatest, majd a terhesség 6-8. hetétől a méhlepény felelős.
A sikeres reprodukcióhoz elengedhetetlen a rendszeres ovuláció, átjárható petevezetékek és megfelelő számú és kvalitású spermiumok megléte. Amennyiben egy fiatal pár e feltételek mellett az ovuláció idejében próbálkozik, 25% körüli eséllyel ér el terhességet az első hónapban, 60-70% eséllyel hat hónap után és kb. 85% eséllyel az első év végére. Meddőségről beszélünk, ha egy év védekezés nélküli próbálkozás után is elmarad a várt terhesség. 35 éves kor alatt, nyilvánvaló teherbeesést akadályozó tényező hiányában 1 év után, 35 év felett 6 hónap után és 40 év felett, amint a pár felkeresi a meddőségi centrumot elindulhat a kivizsgálás. A meddőség előfordulásának valószínűségét az életkor is befolyásolja. 30 év alatt a párok legfeljebb 8-10 %-a érintett, de 40 éves korra akár a 30-40 %-uknál is nehézségbe ütközhet a gyermekvállalás.
Az első megbeszélés a házaspár előzetes bejelentkezését követően történik. Ilyenkor az előzmények, korábbi leletek, zárójelentések megismerése után jelöljük ki az elvégzendő vizsgálatokat és egyeztetünk a kezelésim opciókról.
VIZSGÁLATOK NŐKNÉL
Petefészek működés vizsgálata: A kivizsgálás kapcsán két vérvétel történik. Az elsőt a ciklus 2-5. napján végezzük. Ekkor kerül sor a női alaphormon panel, a petefészek rezervkapacitás (AMH), a vércsoport és ellenanyagszűrés, valamint a vírus-szerológiai vizsgálatok elvégzésére. A második vérvételre egyénre szabottan a ciklus sárgatest fázisának közepén kerül sor. Ekkor a sárgatest hormon (progeszteron) szintet ellenőrizzük. A laborokat kiegészítő ultrahang vizsgálat során folyamatában mérhető fel a ciklus; van-e tüszőérés, hogyan épül fel a méhnyálkahártya, mennyi tüsző látható a petefészkekben, illetve látható-e anatómiai eltárás.
Ha a páciensnek van bármilyen belgyógyászati alapbetegsége, annak friss szakorvosi kontrollját kérjük és véleményt arról, hogy a kezelés kapcsán alkalmazott hormonkezelés befolyásolhatja-e az alapbetegséget.
Megfelelő indikáció alapján szűrővizsgálatot végzünk a szénhidrát-háztartás és a D-vitamin-ellátottság megítélésére is.
Egyénre szabottan, speciális esetekben sor kerülhet hematológiai, immunológiai vizsgálatokra és cytogenetikai elemzésre is. Ezekre azonban a párok többségének nincs szüksége ahhoz, hogy kezelés elindítható legyen,
A méhűr alakját és a petevezetékek átjárhatóságát ultrahangos, kontrasztanyagos röntgen- és endoszkópos vizsgálatok (hiszteroszkópia, laparoszkópia) valamelyikével lehet ellenőrizni.
VIZSGÁLATOK FÉRFIAKNÁL
A férfipartnerek vizsgálata elsősorban az ondóminta elemzését jelenti. Ennek során dől el, hogy az ondóminta alkalmas-e természetes fogantatás céljára, adott esetben inszeminációra, vagy csak lombikbébi programra használható. Amennyiben csökkent termékenyítőképességre derül fény a szűrővizsgálat alapján, andrológiai szakvizsgálatra van szükség. Ez dönti el, hogy van-e lehetőség az észlelt csökkent férfi termékenyítőképesség kezelésére, vagy andrológiai indikációval inszemináció, illetve IVF-ICSI program végzése javasolt.
A spermium analízis normál életvitel mellett, pár nap (2-7) házasélettől való tartózkodást követően eladott ondómintából végezhető el. A teszt magában foglalja az ondó mennyiségének, a spermiumok számának, azok mozgékonyságának és morfológiájának vizsgálatát. Nem megfelelő paraméterek esetében az ondóból bakteriológiai tenyésztés is készül. Megfelelő indikáció esetében a spermiumok genetikai állományának kiegészítő vizsgálata (DNS fragmentáció index meghatározás) is elvégzésre kerül.
A lombikbébi programra készülve a férfi partnernél is történik vírus-szerológiai vizsgálatokra irányuló vérvétel.
A házaspár kivizsgálása átlagosan egy-két hónapot vesz igénybe. Utána értékelő konzultációt tartunk, amikor a házaspárral megbeszéljük az eddigi eredményeket, illetve kezelési tervet készítünk.
Policisztás ovárium szindróma a nők 8-10%-ban diagnosztizálható és a tüszőérés zavarával járó meddőségi esetek 80%-ért felelős. A betegséget 1927-ben Stein és Leventhal írta le először, ezért a betegséget Stein-Leventhal Szindrómának is hívják. A kórképet jellegzetes ultrahangkép, laborlelet és tipikus testi tünet-együttes alapján diagnosztizáljuk. Az ultrahangképen a megvastagodott kérgű petefészek és az alatta gyöngysor-szerűen elhelyezkedő, meg nem repedt és elsorvadt tüszők sora látható.
A kórképben a központi idegrendszer nemi irányító hormonjainak egyensúlya is felbomlik, melyet laboratóriumi tesztekkel tudunk igazolni. A legújabb ismeretek szerint a kórkép kialakulásában nagy jelentősége van a cukoranyagcsere-egyensúly fenntartásáért felelős szabályozó rendszernek is.
A PCOS tünetei
A PCOS tünetei meddőség, vérzészavar vagy ritka menstruáció, a menstruáció hiánya, testsúlynövekedés, zsíros, pattanásos bőr, hajhullás, erősebb ovulációs fájdalom.
A PCOS kezelése
A betegség kezelése attól függ, hogy párosul-e meddőséggel vagy sem. Családtervezési szándék nélkül gyógyszeres kezelés ajánlott. Teherbeesés segítésére a nemzetközi ajánlásokat követve elsősorban gyógyszeres kezeléssel érjük el a legjobb eredményeket. Műtéti kezelésre manapság már nagyon ritkán kerül sor. Ezek a gyógyszeres kezelés minden formájára rezisztens esetek. A gyakran párhuzamosan észlelhető inzulin rezisztencia egyensúlyának helyreállítása életmód változtatással és szükség szerint gyógyszeres kezeléssel történik meg.
Műtéti kezelés során laparoszkópia segítségével, az ún. „drilling” módszerrel elvékonyítjuk a petefészek megvastagodott kérgi részét és eltávolítjuk a felszaporodott sorvadt tüszők tartalmát. Ezzel esélyt és helyet termetünk a frissen érő tüszők normál növekedésének. A beavatkozás után a hormonális egyensúly eltolódásai napokon belül elkezdenek rendeződni, a megnövekedett férfihormon szint drámai csökkenést mutat, és a cikluszavar rendeződhet. Ugyanakkor a műtét csökkentheti a petesejt állományt, illetve összenövéseket okozhat. Mindkét komplikáció csökkenti a teherbeesés esélyét és ezét a műtét, mint legvégső opció, ritkán jön csak szóba.
A PCOS-t követő várandósság
A beavatkozást követően egy meddő páciensnél akár a spontán terhesség lehetősége is fennáll. A műtét után a petefészket gyógyszeresen stimuláljuk, hogy a kívánt terhesség minél hamarabb bekövetkezhessen.
A cukorbetegség „előszobájának” nevezik. Hazánkban több százezer nőt érint ez a probléma.
Azért, hogy a laikus érintett is belássa az inzulinrezisztencia veszélyeit, nagyon leegyszerűsítve kell megérteni a szervezetben lezajló bonyolult folyamatokat.
Az inzulinrezisztencia lényege
A szervezetünk működéséhez szükséges energiát a cukor biztosítja. Ezt a táplálékból előállítva a vér szállítja minden szervünkhöz. A cukor sejtekbe juttatásáról pedig az inzulin nevű hormon gondoskodik.
Az egészséges szervezet optimalizálja az erőforrásait, vagyis, ha nincs cukor, amit be kell juttatni a szervekbe, akkor nem termel inzulint, pihen a hasnyálmirigy. Zavar esetén az történik, hogy bizonyos szervek nem veszik fel a cukrot, mások pedig felveszik. A hasnyálmirigy ezt úgy értelmezi, hogy még több inzulin kell, hátha majd az bejuttatja a szervekbe a cukrot. Ezért több inzulint termel. Ennek ellenére magas marad a vércukorszint és ezzel együtt magas az inzulin szint is. A magas vércukor roncsolja a szöveteket, a magas inzulin szint pedig néhány szerv kóros működését idézi elő. Ez az állapot az inzulinrezisztencia – amikor bizonyos sejtek inzulinfüggő cukorfelvétele lecsökken. Ha ez hosszú időn keresztül fennmarad, akkor cukorbetegséghez vezet, ugyanis előbb-utóbb a hasnyálmirigy kifárad és megszűnik inzulint termelni.
Azonban az inzulinrezisztencia mértéke eltérő a különböző szervekben és vannak szervek (pl. petefészek), amelyiknél nem jelentkezik az inzulinnal szembeni rezisztencia és így fokozott inzulin válasznak vannak kitéve és ez működésük zavarát okozhatja. Az inzulinrezisztencia gyakran elhízással jár. A petefészek vonatkozásában rendszertelen tüszőérés, vagy akár a tüszőérés teljes elmaradása figyelhető meg, megemelkedik a férfi hormon termelődés és annak klinikai tünetei jelenhetnek meg (fokozott szőr növekedés, zsíros, pattanásos bőr) és végső soron mindezek együtt meddőséghez vezetnek.
Diagnózis
A szénhidrát anyagcsere vizsgálata nem meddőségi diagnosztikus teszt, így a meddőség okán ilyen irányú teszt nem indokolt. Szűrőtesztek végzése javasolt azonban, ha magas a testsúly, a ciklusok rendszertelenek, jelentős családi vagy egyéni kórelőzmény áll fenn, vagy ha többször vetélt a páciens.
A helyes és pontos diagnózist nőgyógyász és endokrinológus szakorvos szoros együttműködésével lehet felállítani, amely részletes anamnézis felvételéből, nőgyógyászati vizsgálatból, ultrahang vizsgálatból és vérvételből áll.
Minthogy a problémák oka összefügg a szénhidrát (cukor) bevitel mennyiségével és eloszlásával ezért, ha azt szabályozzuk, akkor a tünetek is enyhülnek.
Gyakran halljuk, hogy az inzulinrezisztencia kezelése a diéta és a mozgás. Ez kissé közhelyesen hangozhat, hiszen melyik betegség állapotán nem javít egy megfelelő diéta és a mozgás? Sajnos elkoptatták az egészséges életmód jelentőségét. Amennyiben az életmód váltás nem sikeres, nem javulnak a tünetek, labor eredmények, a kezelés inzulin hatást segítő gyógyszerekkel egészülhet ki.
Vetélésről beszélünk, ha egy terhesség a 24. hét előtt megszakad. A terhességet a hCG hormon termelődésével lehet kimutatni. Amikor a hCG hormon szintje eleinte emelkedni kezd, de utána csökkenésnek indul és végül újra negatívvá válik, biokémiai terhességről beszélünk. Amikor ultrahang vizsgálat alkalmával már petezsákot lehet a méhüregen belül kimutatni, klinikai terhességről beszélünk. Az 5. héttől szikhólyagot, majd azt követően embriócsomót és végül normális fejlődés mellett a petezsákon belül embriót szívveréssel lehet kimutatni. Missed abortionról beszélünk, ha terhesség fejlődése leáll, de a méhüregből nem lökődik ki. A vetélések leggyakoribb oka, hogy a beágyazódott embrió genetikailag nem egészséges. Vetéléshez vezethetnek a méh szerzett vagy veleszületett anomáliái, endokrinológiai problémák, véralvadási defektusok (elsősorban anti-foszfolipid szindróma), fertőzések, belgyógyászati problémák, stb. A vetélések 3-5 %-a habituális, azaz ismétlődő vetélés. Ilyenkor minimum két egymást követő klinikai terhesség szakad meg hasonló körülmények között. Ez a klinikai probléma megfelelő kivizsgálást igényel.
Az IVF kezelések sikeressége leginkább a kezelésen résztvevő nő életkorától függ. A sikerességi ráta azonban a legfiatalabb korosztályban is legfeljebb 50 % körüli. Sikertelen kezelés esetén legtöbbször új kezelés indul; vagy kezelés, vagy korábbi ciklusban mélyhűtött embrió(k) beültetése. A sikertelenség oka lehet nem megfelelő embrió, nem megfelelő méh, vagy nem megfelelő beültetési technika. Akár a spontán, akár az asszisztált úton létrejövő embriók egy része genetikailag rendellenes. Ez a fiatal, 30 körüli páciensek esetében az embriók 25-30 %-át, 35 éves korban 50 %-át, 40 éveseknél az embriók pedig akár 70%-át is érintheti. 45 éves korra jóformán alig lesz genetikailag egészséges embrió. Ugyanakkor a hímivarsejtek minősége is jelentősen befolyásolja az embriók minőségét. 40 éves kor felett a hímivarsejtek között is egyre nagyobb arányban fordulnak elő genetikailag rendellenes spermiumok (aneuploidia, fragmentált DNS állomány). Ennek megfelelően a sikertelen kezelések hátterében az esetek jelentős részénél beágyazódásra nem alkalmas, genetikailag rendellenes embrió áll. A genetikai eltérések spontán és random módon alakulnak ki és nem feltétlenül ismétlődnek, bármely kromoszómát vagy egyszerre akár többet is érinthetnek. Egy tanulmány azt találta, hogy ha genetikailag vizsgált embriók közül egy egészségeset ültetünk be, és ha az nem ágyazódik be, akkor azt követően még egyet, majd, ha kell egy harmadikat is egy újabb transzfer során, akkor a 3. beültetést követően akár a páciensek 95%-a terhes lehet. Többszöri sikertelen beültetés (RIF, recurrent implantation failure) definíciója nem egységes, de általában összességében 4-5 jó morfológiájú, vagy 3 genetikailag tesztelt és egészséges embrió beültetése utáni állapot esetén beszélünk róla, vagy abban az esetben, ha az addig beültetésre került embriók esetében összességében már min. 60%-os eséllyel kellett volna elérni a terhességet. Azt fontos megemlíteni, hogy a probléma nem feltétlenül „ismétlődő”, mert a sikertelenségeknek lehet más-más oka. Az ilyen esetekben nagyon sokféle vizsgálatot próbáltak ki és nagyon sok beavatkozást javasoltak. Sajnos ezen „kivizsgálások”, illetve „terápiás beavatkozások” hatékonyságára igen kevés evidencia van. Több sikertelen beültetést követő genetikai vizsgálat esetleg találhat a szülők valamelyikénél olyan kromoszóma eltérést (hordozó állapot), ami az embriók nagy részénél már problémaként jelenik meg. Ezekben az esetekben preimplantációs genetikai vizsgálat (PGD) alkalmazásával szűrhető ki a genetikai rendellenességre nézve egészséges embrió. Az ilyen páciensek között gyakrabban találnak véralvadási defektusokat a hematológiai vizsgálatok, de nem egyértelmű, hogy vérhígító kezelés javítaná az esélyeket. A jelenleg elérhető, vérből készített immunológiai vizsgálatok eredményei alapján diagnózist felállítani vagy hatékony kezelést javasolni nem tudunk, akkor sem, ha több sikertelen IVF kezelés szerepel a kórelőzményben. A méhüreg alakját fontos vizsgálni, illetve hastükrözés, laparoszkópia találhat olyan elváltozásokat (endometriózis, gyulladt petevezeték), amelyek műtéti korrekciója javíthatja a kimenetelt. A méhnyálkahártya szövettani vizsgálata krónikus gyulladást diagnosztizálhat, melynek kezelése növeli a beágyazódás esélyét. A méhnyálkahártya megsértése („karcolás”) a legfrissebb eredmények alapján nem növeli a beágyazódás esélyét, bár a tanulmányok többsége a beavatkozás hatékonyságát az első IVF előtt, vagy 1 sikertelen kezelés után vizsgálta. Az sem bizonyított, hogy különböző spermiumszelekciós technikák (pld. PICSI) javítanák a teherbeesés esélyét. Azonban javíthatja az esélyeket az embriók 5. napig történő tenyésztése. Egyes pácienseknél segíthet az embriók genetikai vizsgálata, bár jelenleg Magyarországon ez nem engedélyezett. Az endometrium befogadóképesség vizsgálat (ERA, endometrial receptivity assay) az elérhető tanulmányok eredményei alapján szintén nem javítja a teherbeesés esélyét. Azon esetekben, amikor valaki több beültetés után sem ér el terhességet, megfelelő és szakmailag megalapozott kivizsgálást követően újabb beültetést érdemes elvégezni, abban bízva, hogy egy új petesejtből, új spermiumból létrejövő újabb embrió egy újonnan felépült, más endometriumba be fog tudni ágyazódni.
Mind a spontán, mind az asszisztált reprodukció útján fogant terhességek bizonyos százaléka megszakad, és nem fejlődik tovább. A vetélések nagyobb része preklinikai, azaz még azelőtt bekövetkezik, hogy a teszt kimutatná a terhességet. A már klinikailag diagnosztizált terhességek 20-25 %-s szintén vetéléssel ér véget. Fiatalabb páciensek esetében az arány alacsonyabb, 10% körüli míg 45 éves korra a terhességek felét érinti. Az ilyen nem ismétlődő, sporadikus vetélések oka többnyire genetikai, azaz egy nem egészséges embriónak sikerül beágyazódnia, amit a szervezet előbb-utóbb felismer és megakadályozza a tovább fejlődését. A vetélések 3-5 %-a azonban ismétlődik, kétszer, háromszor vagy akár többször. Ilyenkor habituális vetélésről beszélünk. Ezekben az esetekben javasolt bizonyos vizsgálatok elvégzése. Sajnos sokszor sok olyan teszt (hasonlóan az ismétlődő sikertelen IVF kezelések utáni helyzethez) is elvégzésre kerül melyek kapcsolata nem bizonyított a habituális vetéléssel és ilyen tesztek eredményére alapozva nem lehet megfelelő kezelést tervezni. Növeli a vetélés rizikóját, ha a szülők valamelyike kromoszóma hibát hordoz, ha úgynevezett anti-foszfolipd ellenanyagok vannak jelen (véralvadási hiba), ha a méhüreg nem ép, ha a spermiumok között magas a hibás spermiumok aránya (magas DNS fragmentáció), ha valaki jelentős túlsúllyal küzd, ha a méhnyálkahártyában krónikus gyulladás áll fenn, dohányosok között, illetve bizonyos endokrin problémák esetén (pl. pajzsmirigy diszfunkció). Ezek kivizsgálása, kezelése ezért fontos. Azt is fontos megjegyezni, hogy az esetek kb. felében nem találunk eltérést. Az ilyen páciensek hosszútávú prognózisa összességében azonban nem rossz, többségük előbb-utóbb sikeresen ki tud hordani terhességet, még nagyszámú vetélést követően is.
A méh részben izomból, részben kötőszövetből álló szerv, melynek teste többnyire izomból, míg a méhnyak többnyire rostos kötőszövetből épül fel. A méh mérete és pozíciója nagyban eltérhet egyes személyeknél. A belső felszínét méhnyálkahártya borítja, ami ciklikusan felépül, és terhesség hiányában lelökődik. A méh eltéréseit megkülönböztetjük az alapján, hogy a méhfalat, vagy a méhnyálkahártyát érintik-e, illetve, hogy az eltérés veleszületett-e, vagy később alakult ki. A méh két félből épül fel, azok fúziójával, majd a két felet elválasztó rész felszívódásával fejeződik be a fejlődése. Ezen folyamatok bármilyen zavara anatómiai eltéréshez vezethet. Ez terjedhet a méh teljes megkettőződésétől, a méhüreg felső részében levő minimális behúzódásig. Ezek a veleszületett eltérések nehezíthetik a teherbeesést, illetve terhesség esetén növelhetik a vetélés, vagy koraszülés rizikóját. A veleszületett eltérések egy része műtéti úton korrigálható (pl.: méhüreget kettéosztó sövény). Fontos az anatómiai eltérések pontos felmérése, ami különböző képalkotó eljárásokat, vagy akár műtéti diagnosztikát is jelenthet. Szintén fontos szempont, hogy a vizeletelvezető rendszert is vizsgáljuk, mert a vesék, húgyvezetők eltérései is gyakoribbak lehetnek. Egy harmadik mérlegelendő szempont, hogy anomália esetén még inkább egyes terhességre törekszünk, mert többes terhesség extra rizikót jelenthet.
A méhfal szerzett eltérései közül a mióma, illetve az adenomiózis a legfontosabbak. A mioma jóindulatú daganat, melyek a méhfal izomzatából indulnak ki. Lehet egy gócú, vagy több gócú; növekedhet a méhüreg, vagy a hasüreg felé. Minél több és minél nagyobb mióma található a méhben, annál inkább befolyással lehet a reprodukciós kimenetelre. A miómák elzárhatják a petevezetéket, deformálhatják a méhüreget, akadályozhatják a méhnyálkahártya felépülését, zavarhatják a vérellátást, illetve a méh összehúzódó képességét, kontraktilitását csökkenthetik. Amennyiben a méhüreget deformálja a mióma, akkor annak műtéti eltávolítása javasolt. A hasüreg felé növekvő daganatok kivétele nem indokolt. A méhfalat átölelő miómák esetében méretük, számuk és a kórelőzmény függvényében lehet döntést hozni egyénileg. Univerzális ajánlásokat nehéz tenni, mert az ismert, hogy a miómák rontják a teherbeesés esélyét, de nem minden műtéti beavatkozás növeli a terhesség esélyét.
Adenomiózisról beszélünk, amikor a méhfalat szövi be endometriumra jellemző szövet. Adenomiózis pontos diagnózisát MRI-vel lehet felállítani, de számos UH jel is segítheti a diagnosztikát. Általában diffúzan szövi be az adenomiózis a méhizomzatot, ezért műtéti úton eltávolítani nem lehet. Ritkábban jól körülírt göböt formálhat, amely műtéti kimetszése megkísérelhető. Hormonális kezelés az adenomiózis mennyiségét csökkentheti és így a beágyazódás esélyét növelheti, de igazán jó tanulmányok ezt egyelőre nem igazolták. Hormonális kezelés megfontolandó olyan esetekben, amikor jelentős deformitást okoz az adenomiózis és több meddőségi beavatkozás sem vezetett sikerre, vagy amikor többszöri vetélés, melynek hátterében más okot nem találtak, szerepel a kórelőzményben.
Méhnyálkahártya polip a méh belfelszínét borító szövet fokális túlburjánzásával jön létre. Többnyire sima göbökként mutatkoznak, méretük eltérő lehet. A polipok akadályozhatják a beágyazódást, illetve növelhetik a vetélés rizikóját, ezért műtéti eltávolításuk javasolt, főleg ha 1 cm-nél nagyobbak.
Endometriózisról beszélünk, ha a méhnyálkahártyára jellemző szövettani elemeket a méhüregen kívül lehet találni. Leggyakrabban a petevezetékek mentén, a méh mögött, vagy a petefészkeken lehet endometriózist találni, de előfordulhat távolabbi helyeken is. Az endometriózis a nők 10-15 %-át, de a meddőségi ellátásra szoruló nők akár 1/3-át is érintheti. Igen változatos tünetekkel jelentkezhet és előfordulhat, hogy tünetek hiányában más műtét kapcsán derül fény endometriózis jelenlétére. Az endometriózis csökkenti a teherbeesés esélyét, részben a petesejtek minőségére gyakorolt negatív hatás, részben a beágyazódás folyamatát akadályozó mechanizmusokon keresztül. Minél kiterjedtebb az endometriózis, minél távolabbi szerveket érint és minél vastagabb összenövésekhez vezet, annál előrehaladottabb a stádiuma. Korai stádiumú, enyhe endometriózis műtéti kezelése javíthatja a spontán teherbeesés esélyét. Előrehaladottabb stádiumú endometriózis esetén inkább az in vitro fertilizációt javasoljuk. Az endometriózis műtéti kezelése IVF kezelést megelőzően azon pácienseknek javasolt, akiknél markáns tünetek állnak fenn melyek az életminőséget rontják. Szintén műtét javasolt, ha belet, vagy a húgyvezetékeket szűkíti az endometriózis. Nagyobb, kétoldali, vagy többszörös ovárium ciszták esetén is megfontolandó műtét, bár a műtétet magát, annak jellegét, a petefészekben levő petesejtek száma (ovárium rezerv) befolyásolja. Gyógyszeres kezelés önmagában nem javasolt meddő párok esetében, de esetleg megelőzhet IVF kezelést egy pár hónapig, a meglevő endometriózis szuppressziója céljából.
Életmódváltás
A meddőségi kezelések eredményességéért felelős tényezők (pld. életkor, petefészek működés, spermiumszám, stb.) nagy részét nem tudjuk befolyásolni. Ugyanakkor van számos olyan tényező, melyek korrekciója megoldható és pozitívan befolyásolhatja egy-egy kezelés kimenetelét. A dohányzás számos káros hatása ismert. Az azonban kevésbé közismert, hogy a dohányfüstben levő toxinok az ivarsejtekre is káros hatással vannak. Férfiak esetében megemelheti a DNS állomány instabilitását (DNS fragmentáció), illetve ronthatja a spermiumok mozgékonyságát. Ezen keresztül nem csak a meddőséghez járulhat hozzá, de a vetélés rizikóját is növeli a dohányzás. A petesejtekre is káros hatással van dohányzás. A petesejtek gyorsabban fogynak és a dohányosok emiatt 1-4 évvel korábban érik el a menopauzát. Ez a hátrány fiatalabb korban is megfigyelhető, gyakrabban találkozunk csökkent petefészek rezervvel dohányosok között. A vetélés rizikója és a méhen kívüli terhesség esélye is magasabb dohányzás esetén. A magas testtömeg index (BMI, body mass index) is csökkenti a meddőségi kezelések hatékonyságát. Magas BMI esetén több gyógyszert kell használni, gyakrabban kerül kevés petesejt leszívásra és alacsonyabb a beágyazódás esélye. Magas BMI esetén már akár 5 %-os testsúly csökkenés is kedvező hatású lehet. Megfelelő összetételű és kalóriatartalmú diéta, rendszeres testmozgás és szükség szerint gyógyszeres kezelés segítheti a fogyást. Míg a stimuláció, vagy beágyazódás esélyét a mérsékelt alkoholfogyasztás nem befolyásolja, addig terhesség alatt az embrióra, magzatra káros hatással van már akár kis mennyiségű alkohol is. A beültetést követően ezért alkohol fogyasztása nem javasolt. A rendszeres testmozgás segíthet a normál testalkat megőrzésben, elősegítheti a fogyást, javítja a keringést és így támogatja a beágyazódást. Extrém fizikai terhelés azonban akár a menstruációs ciklusokat is felboríthatja. Mérsékelt és nem túl intenzív fizikai aktivitás, egy komplikáció nélküli terhesség esetén nem jelent rizikót. Alapvetően meddő pároknak a mediterrán típusú diéta javasolt. Reprodukciós korban levő nők esetében napi 400 mg folsav szedése és az őszi-téli, napsütésben szegényebb napokon D vitamin pótlás javasolt.
Ovuláció Indukció
A páciensek egy részénél a petefészek működés nem rendszeres, vagy hiányzik. Az esetükben szükség lehet a tüszőérés elindítására, ovuláció indukcióra. Ezt többnyire gyógyszeres stimulációval lehet orvosolni, de szóba jöhetnek nem gyógyszeres megoldások is (életmódváltás, fogyás). A felhasznált gyógyszerek lehetnek olyanok, melyek nem közvetlenül a petefészket stimulálják (pl.: pajzsmirigy gyógyszer, pajzsmirigy diszfunkció esetén, vagy prolaktin túltermelődés gyógyszeres szabályozása), de lehetnek stimuláló szerek (anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén, aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol, gonadotropin injekciók). A kezelés célja ilyenkor a rendszeres és lehetőség szerint egyszeres tüszőérés helyreállítása.
Stimuláció + terminált együttlét
Azokban az esetekben, amikor ovuláció rendszeres, több tüsző szimultán érlelése növeli az ovulációig eljutó, majd azt követően potenciálisan megtermékenyülni képes petesejtek számát. Ehhez is többféle gyógyszer használata jöhet szóba: anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén; aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol; gonadotropin injekciók. Az ilyen típusú kezelések során fontos szempont, hogy maximum 3 tüsző szimultán érését érjük el. Több tüsző egyidejű ovulációjakor a többes terhesség rizikója magas. Amint a tüszők megérnek, vagy a spontán tüszőrepedést monitorizáljuk, vagy tüszőrepesztő injekciót használunk. A tüszőrepedést, vagy repesztést követő 12-36 órában a legjobb az esélye a teherbe esésnek.
Spontán ciklus vagy stimuláció + inszemináció
Azokban az esetekben, amikor az ovuláció rendszeres, több tüsző szimultán érlelése növeli az ovulációig eljutó, majd azt követően potenciálisan megtermékenyülni képes petesejtek számát. Ehhez is többféle gyógyszer használata jöhet szóba: anti-ösztrogének: clomiphene citrate, tamoxifén; aromatáz gátlók: letrozol, anastrazol; gonadotropin injekciók. Az ilyen típusú kezelések során fontos szempont, hogy maximum 3 tüsző szimultán érését érjük el. Több tüsző egyidejű ovulációjakor a többes terhesség rizikója magas. Amint a tüszők megérnek, vagy a spontán tüszőrepedést monitorizáljuk, vagy tüszőrepesztő injekciót használunk. 36-40 órával a tüszőrepesztést követően végezzük el az inszeminációt. Az inszemináció napján a férj, partner érkezik először és a leadott ondóminta feldolgozása történik meg. A feldolgozott spermiumokat egy vékony katéterrel juttatjuk a méhüregbe a méhnyakon keresztül. Amennyiben donor spermium kerül felhasználásra, akkor az eljárás hasonlóan történik meg.
In vitro fertilizáció (külön pontban tárgyalva)
Stimuláció in vitro fertilizációhoz
IVF esetén optimális esetben 10-15 petesejt nyerését szeretnénk elérni. Több petesejt esetén nő az úgynevezett túlstimuláció rizikója, míg kevesebb petesejt esetén kevesebb embrió jön létre, kevésbé lehet a transzferhez az optimális embriót kiválasztani, illetve csökken az embrió fagyasztás lehetősége. A stimulációhoz a gyógyszerek típusát, dózisát, illetve a stimulációs protokollt igyekszünk egyénre szabni. Ehhez az életkort, hormon tesztek eredményeit, az UH vizsgálat eredményét, a testsúlyt, illetve a korábban elvégzett kezelések eredményeit vesszük figyelembe. A stimuláció indulhat a ciklus elején (2-3. napon), vagy gyógyszeres felkészítést követően (fogamzásgátló tabletta, ösztradiol tabletta, GnRH analóg injekció). A stimuláció során egyfelől stimuláló hatású gyógyszereket (majdnem mindig injekciót, vagy esetleg tabletta és injekció kombinációját) használjuk. Az injekciók bőr alá kerülnek beadásra, amit egy rövid bemutató után a páciens maga el tudja végezni. A stimuláció során olyan készítményeket is használunk, amelyek megakadályozzák az idő előtti tüszőrepedést. A stimulációra adott választ pár naponta UH és szükség szerint vérvétel, hormon meghatározás segítségével monitorizáljuk. Megfelelő tüszőméret elérésekor egy utolsó injekcióval indítjuk el az ovuláció folyamatát és 35-36 órával később elvégezzük a petesejtleszívást. Ritka esetekben a stimuláció elindítható a ciklus bármelyik fázisában vagy akár kétszer is lehet stimulálni egy-egy ciklusban. Ezekben az esetekben azonban a létrehozott embriók mélyhűtésre kerülnek és csak egy későbbi ciklusban kerülnek beültetésre.
Punkció, fertilizáció, embrió tenyésztés
In vitro fertilizációs (IVF) eljárás esetén rövid (10-15 perc), általában altatásban végzett műtét (follikulus aspiráció, punkció) során nyerik a petesejteket. Ezek között találunk érett, ún. metafázis II (MII) és éretlen petesejteket is, melyek az osztódásukat még nem fejezték be. A petesejtek érettségi állapotáról a petesejteket körülvevő ún. granulóza sejtek által alkotott felhőszerű szerkezet (cumulus-oophorus komplex) jellege ad közelítő információt. Az IVF ciklusok során nyert petesejtek 20-30 %-a éretlen, ezek cumulus komplexe kevésbé kiterjedt. Előfordulásuk a hormonális kezelés következtében meginduló multiplex tüszőéréssel magyarázható. Az éretlen petesejtek egy része spontán eljut az érett állapotba, más esetekben laboratóriumi körülmények között lehet érlelésüket elősegíteni (IVM, in vitro maturáció). A petesejtek érettségi állapota jelentősen befolyásolja az IVF eljárás eredményességét. Éretlen petesejtek esetén az embrionális fejlődés és a teherbeesés esélyei lényegesen rosszabbak. A fejlődés különböző stádiumaiban levő embriók eltérő fiziológiás körülményeket igényelnek a megfelelő fejlődésükhöz. Ezt a laborban az adott fejlődési állapotnak megfelelő összetételű táptalajok alkalmazásával tudják biztosítani. A petesejtek és embriók tenyésztése inkubátorokban történik. Az inkubátor biztosítja a fejlődéshez szükséges optimális hőmérsékletet (37 °C) és gázösszetételt. A petesejtek megtermékenyítése néhány órával a punkció után történik. A megtermékenyítés eredményességét másnap reggel (16-18 órával a megtermékenyítés után), mikroszkóp segítségével ellenőrzik. A megtermékenyült petesejteket elkülönítik a meg nem termékenyült és kórosan megtermékenyült (pl. triploid) petesejtektől. A megtermékenyülés főleg éretlen petesejteknél időben elhúzódhat, így az első ellenőrzés eredménye még nem a végleges állapotot tükrözi. Az embriókat a legtöbb IVF laborban ún. mikrocseppekben (20-50 µL-es táptalaj cseppek paraffin olajjal fedve) tenyésztik. Általában több embriót tenyésztenek egy mikrocseppben, mert a szakirodalmi adatok azt mutatják, hogy a csoportos tenyésztés kedvező hatással van az embriók fejlődésére. Az embriók fejlődését 24 vagy 48 óránként ellenőrzik és lekésőbb a petesejt leszívás után 5. vagy 6. napon választják ki a beültetésre kerülő embriót vagy embriókat.
In vitro fertilizáció (IVF)
Hagyományos in vitro fertilizáció esetén az előkészített, megfelelő koncentrációban higított spermiumokat (100.000-150.000 spermium/petesejt) a petesejteket tartalmazó tápoldatba cseppentik. A megtermékenyülés lépései IVF esetén megegyeznek az éllettani körülmények között a petevezetőben lejátszódó folyamat lépéseivel. A spermiumok átjutnak a granulóza sejtek által alkotott felhőszerű képleten. Ezután a kapcsolódnak a petesejt külső burkához (zona pellucida). A zona pellucidán való átjutáshoz szükség van a spermiumok fejében található enzimekre és a spermium intenzív mozgására. A bejutott spermium aktiválja a petesejtet, ami elindítja a megtermékenyülés következő lépéseit, másrészt olyan változást idéz elő a petesejt külső burkában, hogy másik spermium már ne tudjon azon átjutni.
Intracitoplazmatikus spermium injektálás (ICSI)
Gyenge spermaparaméterek (alacsony koncentráció, nem megfelelő mozgékonyság stb.) és egyéb, a megtermékenyülést gátló tényezők esetén, a spermiumot a petesejt citoplazmájába injektálják ún. mikromanipulátor segítségével. Ezt az eljárást intracitoplazmatikus spermium injekciónak (ICSI) nevezik. A biológus normális szerkezetű, mozgó spermiumot választ ki az injektáláshoz. Előfordulhat, hogy a mintában nincs mozgó vagy normális szerkezetű spermium. Ez önmagában nem zárja ki a megtermékenyítés lehetőségét. Kóros szerkezetű spermium is képes megtermékenyíteni a petesejtet, ha a genetikai állománya ép és rendelkezik működőképes petesejt aktiváló faktorral és centroszómával. Mozdulatlan spermiumok esetén megfelelő szelekciós módszerrel (ún.: hipoozmotikus duzzasztási teszt) ki lehet választani az életképes hímivarsejteket.
ICSI műtéti úton nyert spermiummal (TESE, MESA)
Ha az ejakulátumban egyáltalán nincs spermium, akkor azoospermiáról beszélünk. Ha az ismételt vizsgálat eredménye is azoospermiát igazol, akkor andrológus bevonásával sebészi úton meg lehet próbálni spermiumokat nyerni a mellékheréből (MESA) vagy a heréből (TESE). Sebészi úton nyert spermiumok esetén ICSI alkalmazásával lehet a petesejteket megtermékenyíteni. Azooospermia bizonyos formáinál (komplett érési gátlás) a sebészi úton nyert mintában sem lehet spermiumot találni. Éretlen spermium előalakok egy részének (elongált spermatida, kerek spermatida) felhasználásával is elvégezhető az injektálás, mert ezeknek a genetikai állománya már alkalmas a megtermékenyítésre. Az előalakokkal végzett injektálás (ELSI, ROSI) eredményessége elmarad az érett spermiumokkal végzett beavatkozásokhoz képest.
Spermium szelekció – ZYMOT
A ZYMOT cég mikrofluidikai chip-je (Fertile Plus) lehetővé teszi, hogy a spermiumokat a hagyományos spermapreparálásnál (sűrűséggradiens centrifugálás) kíméletesebb technikával válasszák el az ondóplazmától. A chip egy membránt tartalmaz, amely elválasztja az ondót a tápoldattól. A mozgó spermiumok a membrán pórusain keresztül úsznak fel a membrán felett lévő tápoldatba. Ez az eljárás kíméletesebb, mint a centrifugálás, mert a szeparáció során nem éri stressz a spermiumokat. Mivel viszonylag új termékről van szó, így egyelőre nincs elegendő szakirodalmi adat, ami igazolná hogy Fertile Plus chip alkalmazásával az asszisztált reprodukciós (ART) eljárások (inszemináció, in vitro fertilizáció) hatékonysága növekedne. Kisebb esetszámú tanulmányok szerzői leírták, hogy hatékony lehet a károsodott genetikai állománnyal rendelkező spermiumok szűrésében.
Spermium szelekció – PICSI
A fiziológiás ICSI (PICSI) eljárás lényege, hogy a spermiumokat a hialuronsavhoz való kötődésük alapján választják ki a megtermékenyítéshez. A hialuronsav a petesejtet körülvevő granulóza sejtek közötti mátrix egyik alkotóeleme és így szerepet játszik a spermiumok természetes szelekciójában. A spermiumok csak megfelelő érettségi állapotban képesek kapcsolódni a speciális Petri csésze (PICSI dish) aljára rögzített hialuronsav réteghez. Így a Petri csésze aljához kapcsolódó spermiumok injektálása előnyt jelenthet a megtermékenyítésnél. A PICSI eljárást kb. 15 éve vezették be. A szakirodalmi adatok nem igazolták a hatékonyságát a megtermékenyülés és teherbeesés esélyének növelésében. Két tanulmányban a vetélési arány csökkenéséről számoltak be. Nem bizonyított a hatékonysága a károsodott DNS állománnyal (DNS fragmentáció) rendelkező spermiumok szűrésében.
Embrió transzfer (ET)
A megtermékenyült petesejtekből fejlődő embriókat a beültetés (embrió transzfer, ET) során vékony műanyag katéterrel juttatják a méhüregbe. Ez általában néhány perces, fájdalommentes beavatkozás. A lombikbébi beavatkozások nagyobb részénél egynél több embrió indul fejlődésnek, így a beültetés előtt megfelelő értékelési szempontok (osztódás sebessége, morfológiai jellemzők) figyelembevételével választják ki a beültetésre legalkalmasabb embriót vagy embriókat. Nagyon fontos, hogy a páciens számára optimális lehetőséget válasszuk ki a beültetés szempontjából. Egyrészt a beültetés időpontját (második, harmadik, negyedik vagy ötödik nap), másrészt a beültetett embriók számát kell az összes fontos szempont figyelembevételével meghatározni. Korábban az embrió transzfereket kizárólag a megtermékenyítést követő második vagy harmadik napon végezték. Az 1990-es évek végén sikerült megfelelő táptalajt fejleszteni a nyolcsejtes stádiumot követő embrionális fejlődés támogatására. Az ötödik napon, hólyagcsíra (blasztociszta) stádiumban végzett beültetés megfelelő feltételek mellett nagyobb esélyt jelenthet a teherbeesésre. Az ötödik napi beültetésre általánosan akkor van jó esély, ha a harmadik napon legalább három jó szerkezetű 6-8 sejtes embriót lehet megfigyelni. Sajnos ebben az esetben sincs rá garancia, hogy ötödik napra biztosan lesz blasztociszta stádiumú embrió. Kevesebb jó szerkezetű embrióval is meg lehet próbálni a blasztociszta transzfert, de az esélyek ilyenkor rosszabbak. Előfordulhat, hogy egy páciens embriói kevésbé tudnak alkalmazkodni az in vitro tenyésztés körülményeihez. Ilyenkor mindenképpen érdemesebb korábbi időpontban (második vagy harmadik napon) elvégezni az embrió transzfert, mert a hosszabb tenyésztési idő kedvezőtlen az embrióknak. A beültetésre kerülő embriók számát a páciens életkorának, anamnézisének, az adott ciklus paramétereinek, az embriók fejlődési stádiumának és minőségének figyelembe vételével kell meghatározni. A cél lehetőség szerint egyes terhesség elősegítése.
Asszisztált hatching (AH)
Az embriók tenyésztése során az őket körülvevő külső burok (zona pellucida) keményebbé válhat. Ez akadályozhatja az embrió beágyazódását a beültetést követően. Az implantáció elősegítése érdekében a zona pellucidán rést nyitnak. Ma már szinte minden klinikán korszerű mikrosebészeti lézer alkalmazásával végzik az asszisztált hatching-et. A beavatkozást a következő esetekben rutinszerűen elvégzik a beültetés előtt: vastag zona pellucida (>15 µm), anyai életkor (>35 év), emelkedett bazális FSH, több sikertelen IVF-ET kezelés. Mikrosebészeti lézer szakszerű alkalmazásával a beavatkozás semmilyen kockázatot nem jelent az embriókra nézve. A szakirodalomban viszont találunk tudományos publikációkat, amiben a szerzők kapcsolatot találtak az asszisztált hatching alkalmazása és az egypetéjű ikerterhességek gyakoribb előfordulása között. Az utóbbi években megkérdőjeleződött az AH hatékonysága, mert egyre több tanulmány nem találta igazoltnak, hogy a kezelések kimenetelét érdemben javítaná. Ennek oka részben az is lehet, hogy a mai inkubációs körülmények lényegesen hatékonyabbak, mint az évtizedekkel ezelőttiek, így az embriók kevésbé igénylik az ilyen kiegészítő támogatást.
Embrió mélyhűtés, fagyasztott embrió transzfer (FET)
Az IVF beavatkozások jelentős részénél több embrió indul fejlődésnek, mint amennyit beültetnek. A beültetésre nem kerülő, jó minőségű embriók mélyhűtése lehetővé teszi, hogy azokat későbbi időpontban ültessék be. Így nincs szükség újabb IVF kezelésre. Régebben ún. lassú fagyasztási technikát alkalmaztak az embriók mélyhűtésére. Az utóbbi 15 évben egy új módszer, az ún. vitrifikáció átvette a fagyasztás helyét. Ennek az a lényege, hogy az 1-2 µL-es mintát közvetlenül cseppfolyós nitrogénbe (-196 °C) merítik. Ilyenkor a kis térfogatú, viszkózus folyadékcsepp az embriókkal együtt olyan gyorsan hűl le, hogy a vízmolekulák nem tudnak jégkristályba rendeződni, hanem üvegszerű állapotban dermed meg. A módszer innen kapta a nevét. Vitrifikációs technika alkalmazásával a mélyhűtött embriók több mint 90 %-a túléli a mélyhűtést és felengedést (szemben a korábban használ ún. lassú fagyasztással, ahol ez 50-60% körül volt). A vitrifikált-felengedett embriók beültetésével (FET) a friss IVF ciklusokhoz hasonló vagy még jobb terhességi eredményeket lehet elérni.
A meddőségek egy részében úgynevezett funkcionális meddőséggel találkozunk. Ezekben az esetekben a pár egyik részénél sem található objektív szervi elváltozás vagy működési rendellenesség. A teherbeesés támogatása ilyenkor lélekgyógyász, alternatív orvoslás vagy életmód tanácsadó kezébe kerül.
A női lélek bonyolult és érzékeny
A tudat alatt elfojtott félelmek akár a szüléstől, akár a szülői szereppel járó felelősségtől gátolhatják a termékenységet. Számíthat még az is, hogy kora gyerekkorban érzelmileg milyen volt a szülőkhöz való kötődés, elég meleg volt-e a szülő-gyerek viszony, történtek-e gyerekkorban traumák, kudarcok.
Fontos szerepet játszhat egy szeretett személy elvesztése (pl: korábbi válás, szakítás), haláleset, rossz házasság, eltévesztett életpálya miatti elégedetlenség. A sorozatos kudarcok, a tartós érzelmi megterhelés egyaránt okozhat olyan depressziós, illetve szorongásos állapotokat, amelyek meddőséggel járnak. Ezek az állapotok lelki terápiával jól kezelhetők, amelyek után a teherbeesés esélye is jelentősen megnő.
A pszichológus segít a meddőség lelki okainak feltárásában, a pszichoterápia pedig egyéni vagy csoportos foglalkozások keretében, egy védett közegben felgyorsítja a pszichés gyógyulási folyamatot.
Szervi eredetű meddőség esetén is segíthet a pszichoterápia a gyermekáldás medikalizáltsága miatti stressz csökkentésében, annak feldolgozásában, hogy az áldott állapot nem a szerelem gyümölcse, hanem orvosi beavatkozás eredménye. Sok esetben ez önértékelési zavarokhoz, a sikertelen beavatkozások pedig akár depresszióhoz is vezethetnek.
Meddőségi centrumaink páciensközpontú orvosai szerint a lelki eredetű bajok gyógyítása sikeresebbé teszi az orvosi munkát is, ezért szorgalmazzuk pácienseink részvételét pszichoterápián a meddőség kezelése során.
Olyan esetekben, amikor saját petesejt vagy hímivarsejt felhasználásával végzett ART beavatkozásra (inszemináció, in vitro fertilizáció) nincs lehetőség, a donor ivarsejttel végzett megtermékenyítés, illetve az embrióadományozás jelenthet alternatív kezelési lehetőséget.
Donor hímivarsejt felhasználása
A donor hímivarsejtek felhasználása széles körben elterjedt és több évtizede létező eljárás. Ennek jogi szabályozása is rendezett Magyarországon. Belföldön is működnek donor spermabankok, ahol korszerű technikával fagyasztják le az előzetesen kivizsgált donorok spermáját. A kivizsgálás kiterjed a legfontosabb fertőző betegségekre, a donorjelölt családi anamnézisére, andrológiai, genetikai és pszichológiai vizsgálatára. Az utolsó mintaadás után fél évvel újabb vizsgálatot végeznek a fertőző betegségekre vonatkozóan. A fagyasztott minta csak negatív vizsgálati eredmény után használható fel. Lehetőség van a külső jegyeknek (fenotípus) megfelelő donor kiválasztására. A hazai jogszabályok értelmében kizárólag anonim donortól származó minta felhasználása engedélyezett. A kiválasztott mintát fagyasztott állapotban átszállítják az IVF kezelést végző központba. Az ART beavatkozás időpontjában felengedik a mintát és feldolgozást követően elvégzik az inszeminációt (IUI) vagy az in vitro megtermékenyítést (IVF).
Petesejt adományozás
Petesejt donáció technikai kivitelezése komolyabb szervezést igényel, ha a donáció friss IVF ciklusban történik. Ilyenkor a donor és recipiens mesterséges ciklusát szinkronizálni kell. Másik lehetőség mélyhűtött petesejtek felhasználása. Vitrifikációs mélyhűtési technika alkalmazásával ma már ez is jó eredménnyel működik. Petesejt adományozás nem csak anonim módon történhet, hanem meghatározott rokonok esetében célzottan is (meghatározott személy javára). Az anonim petesejt adományozás – az eljárás sajátosságára és bonyolultsásága tekintettel – nem igazán működik.
Embrióadományozás
Embrióadományozásra akkor van lehetőség, ha egy korábbi IVF ciklus során mélyhűtött embriókról a rendelkezésre jogosult pár lemond, és azt felajánlja adományozásra. Ilyenkor nincs lehetőség arra és a vonatkozó jogszabályok sem írják elő, hogy az ivarsejt donoroknál kötelező összes vizsgálatot elvégezzék az adományozó párnál. A szakmai protokollban előírt, IVF kezelés előtti kötelező vizsgálatok eredményei állnak rendelkezésre.
IVF beavatkozások során lehetőség nyílik a petesejt, illetve az embriók beültetés előtti genetikai vizsgálatára (PGD). Az első vagy második ún. sarki test vizsgálatával (PBB) a petesejt, míg blasztomerek (BB) és a trophektoderma sejtek (TEB) vizsgálatával az embrió genetikai állományáról kaphatunk információt. Első lépésben mikrosebészeti lézerrel megnyitják az embriót körülvevő burkot, majd speciális mikropipetta segítségével kieemelik a sarki teste(ke)t, blasztomer(eke)t, illetve trophektoderma sejteket. A sarki test biopsziát a megtermékenyítés előtt a petesejteken (első sarki test) vagy a megtermékenyítést követő napon a megtermékenyült petesejteken (második sarki test) végzik el. A sarki test(ek) genetikai vizsgálata a petesejt genetikai állományáról ad felvilágosítást. Embriók vizsgálatánál az alkalmazott molekuláris biokémiai vizsgálati módszertől függően harmadik vagy ötödik/hatodik napon végzik a mintavételt. Harmadik napon egy vagy két sejtet (blasztomer) vesznek ki a vizsgálat céljából. Ötödik napon a hólyagcsíra (blasztociszta) állapotú embrió külső, ún. trophektoderma sejtjeiből vesznek mintát. Ezekből a sejtekből képződik később a méhlepény.
Preimplantációs genetikai diagnosztikáról (PGT-SR, PGT-M vagy régebben PGD) akkor beszélünk, ha a szülőknél ismert genetikai rendellenesség (számbeli és szerkezeti kromoszóma eltérés vagy génhibához kötött ún. monogénes betegség) vizsgálatát végzik el az embriókból vett mintából. Preimplantációs genetikai szűrés (PGT-SR vagy régebben PGS) esetén a szülőknél nincs ismert genetikai rendellenesség. Ilyenkor a genetikailag egészségesnek vélt, ún. euploid (teljes genommal rendelkező) embriók kiválasztása történik. Az euploid embriók beültetésével elméletileg magasabb terhességi ráta érhető el, de a gyakorlatban ezt még nem sikerült statisztikai módszerekkel igazolni. A hazai jogszabályok emiatt PGS alkalmazását kizárólag tudományos kutatás céljára engedélyezik.
A genetikai vizsgálathoz számbeli és szerkezeti kromoszóma rendellenesség, valamint nemhez kapcsolt öröklődő betegségek esetén hagyományosan ún. fluoreszcens in situ hibridizáción (FISH), monogénes betegségeknél pedig polimeráz láncreakción (PCR) alapuló vizsgálati technikákat alkalmaznak. Ma már korszerűbb molekuláris biokémiai vizsgálati módszerek is rendelkezésre állnak, a komparatív genom hibridizáció (CGH, aCGH) és az új generációs szekvenálás (NGS). PGS elvégzését a szakirodalomban elsősorban habituális vetélés, többszöri sikertelen IVF beavatkozás és emelkedett anyai életkor esetén javasolják.
A preimplantációs genetikai vizsgálat céljára vett minták még trophektoderma biopszia esetén is csak korlátozott számú sejtet tartalmaznak, így a kapott eredmény kevésbé megbízható, mint hagyományos citogenetikai vizsgálatoknál. PGD (PGT-SR, PGT-M) vagy PGS (PGT-A) alkalmazását követően ezért javasolják prenatális genetikai vizsgálat elvégzését is.
Az IVF egy kifejezetten alacsony rizikóval járó beavatkozás. Ez részben a kezelés jellegének tudható be, részben annak köszönhető, hogy alapvetően fiatal és többnyire egészséges páciens vesz részt a kezeléseken. Ugyanakkor nincs olyan intervenció, ami ne hordozhatna rizikókat magában. A stimuláció fázisában, a többes tüszőérésnek köszönhetően magasabb ösztradiol szintet érünk el, mint egy-egy spontán ciklusban. Ez a trombózis, vérrög képződés rizikójának kisfokú emelkedését vonja maga után. Összességében az esetek száma olyan alacsony, hogy nincs szükség rutin jelleggel vérhígító adására. Ez alól kivételt képeznek azok, akik a vérrögképződés esetleges más rizikóit is magukban hordják.
Helyi reakció a beadás területén, vagy allergia a gyógyszerekkel szemben igen ritka.
A páciensek egy része igen érzékenyen reagál a stimulációra és a kelleténél több tüszőt érlel. Ha ők teherbe is esnek a ciklus során, ún. túlstimuláció rizikójának teszik ki magukat. Ennek kapcsán a petefészkek megnagyobbodnak, hasi diszkomfort/fájdalom jelentkezik és hányinger kísérheti a folyamatot. A has puffadását fokozza, ha közben folyadék is felszaporodik a hasüregben. Súlyosabb esetekben légzési nehezítettség, keringési, illetve veseműködési problémák léphetnek fel, illetve a trombózis rizikója emelkedik lényegesen. Túlstimuláció esetén tüneti, támogató kezelés adható. Sokkal fontosabb a megelőzés, azon páciensek felismerése, akiknél nagyobb a túlstimuláció rizikója. Az ő esetükben vannak biztonságosabb stimulációs lehetőségek és sokszor az embrió beültetés halasztása, az összes embrió lefagyasztásával jelent megoldást.
A petesejt leszívás során bőven 1 % alatti rizikóval fordulhat elő hasűri fertőzés, ér-, bél-, vagy hólyagsérülés, illetve hasűri vérzés, melyek további kezelést, esetleg műtéti ellátást igényelhetnek.
Manapság az egyes terhességet tekintjük jó kimenetelnek, így a többes terhesség is szövődménynek tekinthető, főleg, ha hármas vagy még többes terhességről van szó. IVF után is előfordulhat méhen kívüli terhesség vagy még ritkábban méhen belül és kívül is található egyszerre terhesség. Ezek műtéti megoldást igényelnek.
Általában a terhességek 2-3 %-a érintett súlyos, vagy kevésbé súlyos fejlődési rendellenességekkel. A meddő populáció számos ponton különbözik a nem meddő populációtól és körükben valamennyivel magasabb a fejlődési rendellenességek aránya. A meddőség önmagában is emelkedett rizikót von maga után és ovuláció indukció vagy intrauterin inszemináció után is kisfokban emelkedett a fejlődési rendellenességek aránya. Az in vitro fertilizáció során azonban az ivarsejtek, embriók a fejlődésük egy részét a szervezeten kívül, mesterséges körülmények között töltik és sokszor különböző beavatkozásoknak vannak kitéve. Emiatt jogos a kérdés, hogy ezek a beavatkozások hordoznak-e plusz rizikót az általános populációhoz képest. IVF után a fejlődési rendellenességek előfordulásának rizikója relatíve 20-30%-kal magasabb, mint a spontán fogant terhességek esetén, azaz 2-3 % helyett 3-4 %. Ezen belül a rizikó azokban az esetekben a legmagasabb, amikor az ICSI technikát súlyos férfi eredetű meddőség miatt kell használni. Többes terhesség esetén a rizikó szintén valamennyivel magasabb. Éppen ezért fontos, hogy az asszisztált reprodukció útján fogant terhességek esetén a javasolt szűrővizsgálatokon mindenki vegyen részt.
Hosszú távú rizikója jelen ismereteink szerint nincs az IVF-nek. Meddő nők között bizonyos nőgyógyászati daganatok gyakrabban fordulnak elő, de a stimuláció ezen a plusz rizikón nem ront tovább. Ez alól az endometriossal is diagnosztizált páciensek a kivételek, akiknél a petefészek carcinoma valamivel gyakrabban diagnosztizálható. Szerencsére a petefészek daganat ritka és összességében ez a plusz rizikó igen kevés nőt érint. Az esetükben is inkább az endometriosis képezi a plusz rizikó faktor és nem a meddőségi gyógyszerek, eljárások.
Meddőségi kezelést akkor tartjuk sikeresnek, ha az egy 37. héten túl kihordott terhesség végén egészséges újszülött világrahozatalával fejeződik be. Minden egyéb „siker” paraméter csak köztes eredmény (petesejtszám, embriószám, embrió minőség, pozitív terhességi teszt stb.).
A sikert nagyon sok paraméter határozza meg, de talán a kezelésen áteső nő életkora a legfontosabb. Az életkor növekedésével nem csak a petesejtek száma csökken, de minőségük is hanyatlik. Egyre gyakrabban jön létre genetikailag rendellenes embrió, amely nem fog megtapadni. 30 évesen a létrejövő embriók negyede-ötöde rendellenes, de 40 éves korra már 2/3-aduk és 45 éves korra ez az arány 90 % fölé emelkedik.
A nő életkorán túl fontos a férfi életkora is, mert a férfiaknál is megfigyelhető a hímivarsejtek mennyiségi és minőségi paramétereinek romlása 40 éves kor felett.
Az életkor mellett jelentős szerepet játszik az ovárium kapacitás. Nehezen nyert, kevés petesejttel nehezebb sikert elérni.
Fontos a létrejövő embriók száma, morfológiája, a méh állapota és a méhnyálkahártya vastagsága.
A testtömeg index emelkedésével csökken a beágyazódás esélye. Különböző nőgyógyászati problémák (mióma, endometriózis) is ronthatják a sikeres implantáció esélyét.
Fontos azt is megemlíteni, hogy egy 30 év alatti, egészséges pár esetében annak az esélye, hogy az első hónapban spontán próbálkozás mellett terhesség jöjjön létre 25-30 % körül van és 6 hónap próbálkozás után ez az esély 60-70 %-ra emelkedik. Az IVF eredményességi számait ennek tükrében érdemes vizsgálni.
A sikerességi ráta értelmezésekor azt is fontos megnézni, hogy mire számolják a sikert. Manapság a megkezdett ciklusok egyre nagyobb része nem azért nem kerül befejezésre, mert nincs beültethető embrió, hanem a létrehozott embriókat különböző okok miatt szándékosan mélyhűtik. Éppen ezért a stimulációra vagy punkcióra számolt terhességi ráta nem fog feltétlenül pontos képet adni a labor eredményességéről. Két számítás javasolt: 1) embrió transzferre számolt kimenetel, illetve 2) megkezdett ciklusra számolt kimenetel, amikor már az összes létrehozott embrió beültetésre került a friss, illetve fagyasztott transzferek során (kumulatív terhességi kimenetel). Ezen felül érdemes „hasonló” pácienseket összehasonlítani, ezért legalább az életkor tekintetében és az elvégzett ciklusok számának tekintetében fontos kisebb csoportokra bontani az adatokat.
Az asszisztált reprodukciósra vonatkozó legfontosabb jogi szabályok
1997 évi CLIV törvény az egészségügyről
különösen a 165§-185/B§
30/1998. (VI. 24.) NM rendelet
az emberi reprodukcióra irányuló különleges eljárások végzésére vonatkozó, valamint az ivarsejtekkel és embriókkal való rendelkezésre és azok fagyasztva tárolására vonatkozó részletes szabályokról
49/1997. (XII. 17.) NM rendelet
a kötelező egészségbiztosítás keretében igénybe vehető meddőségkezelési eljárásokról
18/1998. (XII. 27.) EüM rendelet
az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvénynek a szerv- és szövetátültetésre, valamint -tárolásra és egyes kórszövettani vizsgálatokra vonatkozó rendelkezései végrehajtásáról
2013 évi V. törvény a polgári törvénykönyvről
különösen a 4:98§, 4:100§, 4:108§, 4:115§
339/2008. (XII. 30.) Korm. rendelet
a humán reprodukciós eljárásokkal kapcsolatos, kötelezően nyilvánosságra hozandó eredményességi adatok, statisztikák köréről, a nyilvánosságra hozatal módjáról és helyéről, továbbá az ellenőrzés módjáról
2011. évi CXII. törvény
az információs önrendelkezési jogról és az információszabadságról
1997. évi XLVII. törvény
az egészségügyi és a hozzájuk kapcsolódó személyes adatok kezeléséről és védelméről
2012. évi C. törvény a büntető törvénykönyvről XVI. fejezet “Az egészségügyi beavatkozás és kutatás rendje elleni bűncselekmények, valamint az egészségügyi önrendelkezési elleni bűncselekmények”
EMMI szakmai irányelve (Szakmai protokoll)
Az infertilitás és subfertilitas kivizsgálásáról és az asszisztált reprodukciós kezelésekről (2021.01.28-2024.01.28-ig) Egészségügyi Közlöny 2021/4. szám.